¿CÓMO FUNCIONA LA ECDISTERONA?

INTRODUCCIÓN

El ultimo bombazo de la suplementación deportiva ha sido la ecdisterona. Creo que ya todos estamos familiarizados con el producto y sus escasos estudios en humanos sobre los que se ha escrito una y otra vez, tanto para vender el producto como para criticarlo.

Ya que esto solo a conducido a la desinformación del público general y que tengo la suerte de poder escribir sobre ello haciendo virtud de mi independencia respecto a marcas y empresas de suplementación, he decidido analizar la evidencia científica sobre este suplemento. Para ello, vamos a alejarnos de los controvertidos casos clínicos comentados hasta la saciedad y vamos a adentrarnos en el verdadero mecanismo de acción de la ecdisterona.

Aquí te vas a encontrar un artículo denso, más de lo habitual. No soy amigo de las respuestas fáciles y creo que un análisis técnico, como este, es necesario para responder a un porqué como este. Vamos allá.

¿QUÉ SON LOS ECDISTEROIDES?

Los ecdisteroides son moléculas esteroideas polihidroxiladas que desempeñan un papel importante durante la muda (ecdisis) de los insectos.  También se encuentran en diversas plantas, como las espinacas, y son los principales componentes bioactivos de hierbas como Cyanotis vaga, Leuzea carthamoides o Rhaponticum carthamoides, utilizadas en la medicina tradicional china. Hay muchos tipos de ecdisteroides, pero el que ha ganado más popularidad los últimos años como agente anabólico es la 20-Hidroxiecdisona, 20-HE o ecdisterona, y es la principal hormona de muda de los insectos.

IMAGEN 1: Estructura química de la ecdisterona. Presenta la estructura en anillos, que ya hemos visto, propia de los esteroides, con una cadena de 6 carbonos en el átomo 17 y sustituida por grupos hidroxi en las posiciones 2, 3, 14, 20, 22 y 25 respectivamente. El hecho de que tenga 6 sustituyentes hidroxilos, explica su capacidad de disolución en el agua, asimismo, el sustituto hidroxilo del en la posición 20 le confiere actividad biológica frente a su precursor, a la ecdisona.​ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/20-Hydroxyecdysone

Como ya sabéis, varios estudios han descrito una variedad de efectos farmacológicos de la ecdisterona, al ser consumida por mamíferos, como el aumento del metabolismo de los hidratos de carbono y de los ácidos grasos, la estimulación de la respuesta inmunitaria y el aumento de la síntesis de proteínas y de la potencia física. Por estas razones, la ecdisterona se ha posicionado como suplemento nutricional para deportistas. Se anuncia que induce efectos anabólicos pero que no tiene ninguno de los efectos secundarios clásicos de los esteroides anabólicos, con los que, a estas alturas, ya estaréis ampliamente familiarizados.

Los mecanismos moleculares implicados en los efectos inducidos por la ecdisterona parecen una incógnita para la mayoría, al menos en lo que su entendimiento en profundidad respecta. Y si preguntáis a muchos de los que la comercializan en España, no os lo sabrán explicar.

 En los insectos, los efectos de la ecdisterona están mediados por un complejo receptor nuclear específico que consiste en dos proteínas, el receptor de Ecdysteroides (EcR) y la proteína ultraspiral (USP), pero los mamíferos no expresan este complejo de receptores, por ello, se ha especulado que la ecdisterona podría unirse a receptores esteroideos humanos.

CUESTIONES A DIRIMIR

  1. ¿Tienen efectos anabólicos los ecdisteroides o pueden suponer una ventaja competitiva en el deporte?
  2. ¿Son seguros?
  3. ¿Cuál es su mecanismo de acción?

SOBRE SUS EFECTOS ANABÓLICOS

No me quiero detener mucho aquí, porque escribo esto partiendo de la premisa de que la ecdisterona funciona y hoy quiero escribir sobre el por qué. Los estudios realizados con animales y células musculares de roedores in vitro arrojan evidencia muy poco controvertida a favor de los efectos anabolizantes de la ecdisterona. (2,3,6,7,8,9,10)

Sobre su uso en humanos, el caso clínico más sonado es el de Isenmann et al. (2). Los casos clínicos generalmente están muy bien, y los resultados de este dejan a la ecdisterona en muy buen lugar, pero es un estudio financiado por la WADA, y en el que las dosis verdaderamente empleadas no se correspondían con lo que se pensaba, por lo que, con el permiso de las marcas de suplementación y detractores que fundamentan todo su discurso en el mismo, procedo a ignorarlo. Normalmente iría de cabeza a por los estudios en humanos y descartaría los demás, pero este estudio me parece absolutamente insuficiente.

En todo caso, el análisis de la evidencia científica en su conjunto me hace posicionarme a claramente a favor de la eficacia de este suplemento. De hecho, algunos estudios en animales comparan los efectos de la ecdisterona respecto a AAS y SARMS dejando a este compuesto en muy buen lugar. (3) De nuevo, me parece un estudio que hay que coger con pinzas, debido a la baja confianza que me dan los agentes con los que se compara, pero, de nuevo, analicemos la evidencia en conjunto.

IMAGEN 2: Efecto anabólico de la ecdisterona expresado como tamaño de las fibras del músculo sóleo en ratas. Se ve un aumento significativo del tamaño de las fibras del músculo sóleo tras el consumo de ecdisterona en comparación con un 19-nor (EDD), la metandienona (MD) y un SARM  (S1), *significativo frente al control, + significativo frente a Ecdy, p≤ 0,05. Parr, M. K., Botrè, F., Naß, A., Hengevoss, J., Diel, P., & Wolber, G. (2015). Ecdysteroids: A novel class of anabolic agents?. Biology of sport.

¿ES SEGURA?

En ninguno de los estudios citados, donde se realizó un análisis de biomarcadores para ver posibles efectos secundarios, se encontró nada a tener en cuenta. Las concentraciones séricas de los biomarcadores de toxicidad hepática y renal [creatinina, glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT), glutamato-piruvato transaminasa (GPT) y gamma-glutamil transferasa (GGT)] no cambiaron de forma significativa durante el periodo de intervención. Tampoco se observaron cambios en los niveles de testosterona o gonadotropinas, por lo que esta claro que, aunque compita en efectos con los agentes anabólicos convencionales, no tiene el mismo potencial destructivo.

No obstante, seamos prudentes, que en ninguno de los estudios se hayan visto efectos adversos no significa que no puedan darse, simplemente, no se han visto por ahora.

¿CÓMO FUNCIONA?

Vamos ahora con lo importante del artículo y que probablemente no hayas leído hasta ahora. Para entenderlo en profundidad vas a necesitar unos mínimos conocimientos de bioquímica, pero si lo lees con calma, te quedarás con la idea. Siempre trato de hacerlo comprensible.

Esta claro que los humanos no tenemos un receptor de ecdisteroides (EcR) en la célula, por lo tanto, la ecdisterona debe interactuar con otro receptor (lo cierto es que, como veremos, también interactúa con otros complejos de la membrana celular). Los receptores esteroideos candidatos principales para esto son:

  • El receptor de andrógenos (AR), con el que interactúan los AAS y SARMs
  • Receptor de estrógenos alfa (Erα)
  • Receptor de estrógenos beta (Erβ)

Todos ellos susceptibles de jugar un papel relevante de cara a la ganancia de masa magra. Generalmente se apunta directamente al Erβ y hoy quiero explicar porqué tienen razón, aunque muchos no lo entiendan cuando lo dicen.

Gorelick et al. propusieron la estimulación mediada por el Erβ de la vía de señalización PI3K/Akt como mecanismo para este aumento de la síntesis de proteínas. (6) Vamos a ver en detalle, qué dice la evidencia científica sobre esto.

Primero, para confirmar que efectivamente estamos tratando con el Erβ, se realizó una investigación in-silico (modelos digitales), para ver la unión al receptor de esteroides de la ecdisterona. (4) Se realizaron experimentos de acoplamiento molecular de la ecdisterona a los receptores de esteroides humanos para obtener información mecánica sobre con qué receptor encajaba mejor.

Respecto al AR. En comparación con la estructura dilucidada del complejo receptor de andrógenos/testosterona, el acoplamiento molecular in-silico de la ecdisterona en el receptor de andrógenos reveló una posición de unión muy desfavorable y una orientación tridimensional completamente diferente en el complejo de referencia, por lo tanto, muy poco probable.  Mientras con la testosterona las posiciones donde se encuentran los grupos metilo “encajan” con el receptor los grupos hidroxilo de la ecdisterona interfieren estéricamente con el receptor. Además, mientras que en la interacción de la testosterona hay una molécula de agua que media la interacción, en el complejo de la ecdiserona se sustituye por un grupo metilo, lo que da lugar a un patrón de interacción desfavorable y queda descartada, también a nivel estructural, su posible interacción con el AR. Así que no te vendan la moto, la ecdisterona no es como los esteroides, por que el mecanismo de acción ya es absolutamente diferente.

Respecto al ER, cuando se estudian las dos isoformas del RE (alfa y beta) ofrecen una forma lateral de acoplamiento más adecuada para acomodar la ecdisterona. Las poses de acoplamiento en ambos subtipos comparten varias interacciones que se muestran en las imágenes. Pero nos encontramos 3 enlaces de hidrógeno adicionales que se forman exclusivamente en la pose de acoplamiento de la ecdisterona en el ERβeta, lo que puede explicar la preferencia de la isoforma Beta. En ERβ el ligando puede adaptar una conformación lo suficientemente cercana a Met343 y formar un enlace de hidrógeno con el grupo hidroxilo en la posición 2 de la ecdisterona. Además, otros dos enlaces de hidrógeno con el grupo hidroxilo terminal a la columna vertebral del subtipo β (Leu346, Phe404 y Leu387, respectivamente). Lo que nos hace concluir que, como se sospechaba, la interacción con el Erβ es la más probable.

IMÁGENES 3 Y 4: ERα (arriba) y ERβ (abajo) con ecdisterona acoplada in-silico. ERβ forma enlaces de hidrógeno adicionales en el anillo A con Met343 a un grupo hidroxilo de la ecdisterona. Las flechas indican las interacciones de hidrógeno (verde: donante, rojo: aceptor), mientras que las esferas amarillas muestran las interacciones hidrofóbicas. Parr, M. K., Zhao, P., Haupt, O., Ngueu, S. T., Hengevoss, J., Fritzemeier, K. H., Piechotta, M., Schlörer, N., Muhn, P., Zheng, W. Y., Xie, M. Y., & Diel, P. (2014). Estrogen receptor beta is involved in skeletal muscle hypertrophy induced by the phytoecdysteroid ecdysterone. Molecular nutrition & food research.

Ahora que tenemos clara la interacción de la ecdisterona con el Erβ, vamos a ver qué pasa a continuación para que tu te pongas fuerte, porque esta claro que esa mera interacción no es suficiente. Como he dicho, este mecanismo va de manera independientes a los efectos genómicos por los que los esteroides funcionan (y que ya te he explicado en el post ¿Cómo funcionan los esteroides? Normalmente nos centramos en sus efectos nucleares, pero hay multitud de efectos sobre la membrana celular, y por ahí van los tiros con la ecdisterona.

Se ha observado un mecanismo molecular no genómico, más específico, implicado en la interacción de ER y Ecdisterona, y este es la modulación de los efectos de fosforilación. En las células C2C12 (celulas de mioblastos de roedores), se ha demostrado que la cascada de fosforilación PI3K/Akt está implicada en la actividad hipertrófica de Ecdisterona. Como también se ha demostrado que el Erβ puede modular la fosforilación de Akt, esto podría ser un vínculo mecánico entre el Erβ y la hipertrofia inducida por la ecdisterona en las células musculares. Describo como se puede dar esta respuesta celular en la siguiente imagen:

IMAGEN 5: Representación esquemática del modo de acción propuesto del 20HE en el músculo esquelético. La vía propuesta del 20HE incluye la activación de un GPCR de membrana (receptores ligados a proteínas G) . Esto conduce a la activación de la PLC (fosfolipasa C) produciendo IP3, mensajero de la señal celular. El IP3 activa su receptor (IP3R), liberando las reservas intracelulares de Ca2+ en el citoplasma. El 20HE también puede provocar la apertura de canales de Ca2+ extracelulares. El flujo total de Ca2+ conduce a la fosforilación de Akt que conduce a un aumento de la síntesis de proteínas y crecimiento muscular. R. Lafont (2021) 20-Hydroxyecdysone activates the protective arm of the renin angiotensin system via Mas receptor.

Esta es solo una de las vías por las que podemos justificar el potencial anabólico de la ecdisterona. Queda pendiente analizar la interacción con la proteína de membrana MAS1 y una interesantísima acción sobre el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. (1) Así lo haré en el futuro con el permiso de Rubén y Víctor.

Creo que han quedado superadas las cuestiones sobre la eficacia de la ecdisterona. Estamos en otro nivel, dilucidando con mayor precisión su mecanismo de acción y aplicaciones.

CONCLUSIONES

Si los efectos ergogénicos de la ecdisterona te resultan interesantes, no encuentro inconvenientes para consumirla. Si te preocupa que sea “doping” ten en cuenta que, por ahora, no esta prohibida. Si que espero controversia inminente sobre su prohibición por la WADA, y a la institución no le faltan ganas de hacerlo, pero por ahora, esto no es inconveniente.

REFERENCIAS

[1] . Lafont, R. (2021) 20-Hydroxyecdysone activates the protective arm of the renin angiotensin system via Mas receptor.

[2]  Isenmann, E., Ambrosio, G., Joseph, J. F., Mazzarino, M., de la Torre, X., Zimmer, P., Kazlauskas, R., Goebel, C., Botrè, F., Diel, P., & Parr, M. K. (2019). Ecdysteroids as non-conventional anabolic agent: performance enhancement by ecdysterone supplementation in humans. Archives of toxicology.

[3] Parr, M. K., Botrè, F., Naß, A., Hengevoss, J., Diel, P., & Wolber, G. (2015). Ecdysteroids: A novel class of anabolic agents?. Biology of sport.

[4] Parr, M. K., Zhao, P., Haupt, O., Ngueu, S. T., Hengevoss, J., Fritzemeier, K. H., Piechotta, M., Schlörer, N., Muhn, P., Zheng, W. Y., Xie, M. Y., & Diel, P. (2014). Estrogen receptor beta is involved in skeletal muscle hypertrophy induced by the phytoecdysteroid ecdysterone. Molecular nutrition & food research.

[5] Velders, M., Schleipen, B., Fritzemeier, K. H., Zierau, O., & Diel, P. (2012). Selective estrogen receptor-β activation stimulates skeletal muscle growth and regeneration. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology.

[6] Gorelick-Feldman, J., Cohick, W., & Raskin, I. (2010). Ecdysteroids elicit a rapid Ca2+ flux leading to Akt activation and increased protein synthesis in skeletal muscle cells. Steroids.

[7] Gorelick-Feldman, J., Maclean, D., Ilic, N., Poulev, A., Lila, M. A., Cheng, D., & Raskin, I. (2008). Phytoecdysteroids increase protein synthesis in skeletal muscle cells. Journal of agricultural and food chemistry

[8] Toth N, Szabo A, Kacsala P, Heger J, Zador (2008) E. 20-Hydroxyecdysone increases fiber size in a muscle specific fashion in rat. Phytomedicine.

[9] Lafont R, Dinan L. (2006) Effects and applications of arthropod steroid hormones (ecdysteroids) in mammals. J Endocrinol.

 [10] Syrov VN, Kurmukov AG. (1976) Anabolic activity of phytoecdysone–ecdysterone isolated from Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin. Farmakol Toksikol.

7 comentarios en “¿CÓMO FUNCIONA LA ECDISTERONA?

  1. Increible Granda, tan bueno como siempre!

  2. Brutal!
    A tomar mucha ecdisterona mientras sea permitida por la wada

  3. Qué trabajazo Jose, te pongo un 10 😂

  4. Vaya crack y que pasada de artículo!!!

  5. Muy bueno. Hay que leer algunas cosas un par de veces, pero está genial.

  6. ¿Creen que se va a prohibir su uso en competencia? ¿Podría perjudicar su uso para ello?

  7. Brutal artículo, como es habitual en este crack

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *